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中外学者Cell Stem Cell突破山中伸弥iPSCs配方,原来OCT4并不需要

互联网2019年11月13日 4:23 点击:1183

胚胎干细胞(ESCs)分离于胚胎的内细胞团,具有发育成为个体所有细胞的潜能,被广泛应用于生物学研究的各个领域,是干细胞与再生医学研究的焦点;而诱导性多能干细胞(iPSCs不用本金就能赚钱的方法)是通过转录因子或者小分子化合物逆转终末分化的体细胞,使其重编程而得到类似于ESCs的发育和分化潜能。

日本科学家山中伸弥(Shinya Yamanaka)于2006发现通过表达四个转录因子 – Oct4,Sox2,Klf4和cMyc(OSKM)可将小鼠成年体细胞(如皮肤成纤维细胞)重新编程为iPSCs,并在2007年发现OSKM可以应用到人iPSCs的诱导,开辟了体细胞重编程的新领域,并于2012年获得诺贝尔生理与医学奖。iPSCs技术可以获得特定个体的多能干细胞,可以用于病人个性化的再生治疗,具有无可比拟的临床应用潜力。但多项研究表明iPSCs的发育潜力并不完全等同于“黄金标准” ESCs,许多通过OSKM诱导重编程获得的iPSC品系无法支持有效的正常分化,说明重编程的过程还不够“完美”与“高效”。这些缺陷体现在表观修饰层面等方面iPSCs会产生变化:例如从亲本之一遗传的基因组中特定基因位点的表观遗传沉默丢失,即基因印记丢失(LOI),目前导致这些变化的确切来源或作用机制尚不完全清楚。

近期,来自德国马普分子生物医学研究所,广州再生医学与健康广东省实验室的研究人员发表了题为“Excluding Oct4 from Yamanaka Cocktail Unleashes the Developmental Potential of iPSCs”的新论文,发现在重编程过程中Oct4的过度表达会导致表观遗传学变化,从而降低iPSC的质量;并且阐明“Yamanaka的重编程四因子”去掉Oct4不仅可以重编程产生与ESCs具有同等发育潜力的iPSCs,而且可以大大提高iPSCs通过四倍体胚胎互补产生all-iPSC小鼠的能力。

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图片来自Cell Stem Cell, 2019, doi:10.1016/j.stem.2019.10.002

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令人非常惊讶的是,与OSKM相比,去掉Oct4之后的SKM的过表达可以高效地重编程成纤维细胞生成iPSC,仅仅稍有延迟,而此前人们使用SKM均未成功获得过iPSCs。作者发现与先前研究的差异是因为Yamanaka和其他许多人在他们的实验中均使用逆转录病毒载体,而逆转录病毒载体可以被重编程因子迅速沉默,从而终止了重新编程过程。

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YUANWENBIAOTI:

S. Velychko et al., “.


(来源: 互联网 )


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